BioNTech最近论文：注射mRNA，促进抗免疫反应和根除

刊文 | xiao xia

撰稿 | 王多鱼

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下半身给药重组线粒体因子，如白介素-2和干扰素-a，已被首肯用于疗程肾线粒体胰脏和皮肤胰脏。然而，基于特异性线粒体因子的下半身性疗程在临床上遭遇一些瓶颈。短半衰期造成了需要频繁给药，之后造成了严重的副作用限制有毒。这些瓶颈可以通过区域内给药、上升微环境中会线粒体因子的浓度、促进原位外用特异性加成和减少下半身暴露出来克服。

虽然可以运用于病毒和非病毒基因疗程载体在人体内中会分析区域内、组合线粒体因子疗程。但是，这种分析方法通过出现异常先天特异性系统的核酸并能激素，存在不必要的基因组重排、外用载体特异性和骨架效应的潜在可能性。相比之下，mRNA是确保线粒体因子零点和区域内译文的理想疗程分析方法，可通过特殊捷径传输线粒体因子构建，并进一步修改其在天然特异性激素上的译文和活性。

2021年9月8日，德国BioNTech日本公司和法国赛诺菲日本公司的研究成果制作组在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上刊出了题为：Local delivery of mRNA-encoding cytokines promotes antitumor immunity and tumor eradication across multiple preclinical tumor models 的研究成果科学论文。

该研究成果确实，在内药剂编码方式四种线粒体因子（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNA的甲醇，能够造成了强大的外用特异性加成，造成了弱化。将这些mRNA与特异性调节外用体相辅相成可进一步提高优点。研究成果制作组目前正在进行这种编码方式线粒体因子的mRNA疗程胰脏症的临床试验。

首先，研究成果制作组运用于包括N1-甲基假尿苷三氨在内的分析方法RNA格雷夫斯荧光素酶编码方式的mRNA变为尿苷5′-三氨，以降低RNA的先天特异性刺激效应。他们将mRNA药剂到人体内的牙龈中会，检视到内荧光素酶活性上升，确实修饰的mRNA在内开始了区域内译文。

在证明了内mRNA传输的必要性后，研究成果制作组探索了在内传达特异性调节亚基的疗程潜力。通过反复的体内外用活性筛选过程，他们确定了编码方式四种线粒体因子（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNAs甲醇具有很大的外用活性。重复刺毛内药剂线粒体因子mRNAs甲醇可直接控制土壤。

用四糖类线粒体因子mRNAs甲醇疗程10只人体内中会有6只用到几乎弱化，而用单个mRNA疗程的类动物没有用到几乎弱化。在皮肤胰脏数学模型中会，一部分几乎接收者者在原始部位用到局限性白癜风，确实T线粒体对和长时间黑色素线粒体之间包涵的方面外用原造成了接收者。

最后，研究成果制作组分析了特异性高级别抑制与四糖类线粒体因子mRNAs甲醇的协同优点。与单药疗程相比，协同疗程增强了外用活性和整体存活率。与单剂mRNA疗程相比，协同疗程更频繁地检视到较大类动物的几乎加成。

接下来，他们分析了线粒体因子mRNAs和特异性高级别抑制在双侧翼数学模型以及假性集中于数学模型中会的协同优点。这些数学模型对单药外用PD-1疗程表现出相同素质的适合于性，而伪集中于数学模型对高级别抑制不适合于。在所有三种数学模型中会，线粒体因子mRNAs与外用PD-1外用体的协同提高了总生存率。在40%的假性集中于人体内中会，线粒体因子mRNAs和外用PD-1外用体的协同非常直接，造成了药剂牙龈和肺的弱化。研究成果制作组在脑膜炎性中会也检视到了同样的优点。以上结果确实，通过将线粒体因子mRNAs与特异性高级别抑制相相辅相成可增强外用活性。

总之，这项明了，在多个数学模型中会，刺毛内药剂编码方式四种相同线粒体因子的盐中水mRNAs能够正向直接的效应T线粒体加成和针对多种外用原的保护性特异性记忆。这种保护性加成也见于来源该组织外未经疗程的病变中会，并与疗程脑膜炎数学模型中会的特异性高级别抑制协同作用。

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