一文懂 黑色素瘤的（新）辅助治疗

瑞典药理学审计研究工作所的 van Zeijl 最有约对皮仰癌的（新的）主要用途治疗法收尾了的系统综述，短文发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于皮仰癌，其发病叛将仍逐年增长，现在 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年生存环境叛将分作 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年生存环境叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，手术仍是治疗法的支柱，但无论如何改进术式，仅仅运常用手术都很难进一步提升生存环境叛将，不能借助主要用途治疗法伎俩。

的系统凋亡治疗法和免疫疗法已被声称有效，研究工作者检索的系统了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可缝合皮仰癌的关的 II/III 期药理学试制，以分析报告（新的）主要用途治疗法对极低风险皮仰癌的。

主要用途治疗法

主要用途治疗法的药理学试制主要集之前在分散淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，之外药理学试制针对极低风险 II 期病人或 IV 期病人。治疗法方式以外治疗、免疫治疗法、特异性、外用生素、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 抑制剂（参阅示意图 1）。

示意图 1 皮仰癌的系统治疗法的发展

1． 治疗

尽管反不宜叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是结核皮仰癌的标准规范治疗法可行性，之前位生存环境为 5.6～11 年末。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 免疫治疗法

免疫疗法是通过作常用病人免疫的系统、增强免疫不宜答来对外用前列腺癌，不宜用现状较差。由于皮仰癌是免疫原持续性最强的前列腺癌之一，有约数十年该领域研究工作广泛， 1995 年特异性 a（IFNa）被核准常用主要用途治疗法，2011 年开始免疫极低级别抑制剂逐渐兴起，这些免疫疗法有更是极低的反不宜叛将、更是长的无病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 特异性

IFNa 治疗法早期皮仰癌的效果仍未获得声称，FDA 核准 IFNa 常用主要用途治疗法是基于 1995 美国之前部协作组的一项的系统持续性 试制（RCT），该试制揭示极低类固醇 IFNa 只能延长无复频发存环境（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对于较小（n = 280）且研究工作揭示类固醇毒持续性很强。不久的 RCTs 和其他研究工作都仍未声称 IFNa 能延长远期无分散生存环境（DMFS）和 OS。

该类固醇实际上争议的另一个可能就是其致使的毒持续性关键作用致使降低了病人的生存环境能量密度。未来研究工作不宜共同努力鉴别受益于 IFN 治疗法的亚组老年人，以避免无想得到老年人放弃但但会的治疗法。现在发现染剂（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和水肿改型病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正试图收尾或已收尾的极低风险皮仰癌主要用途治疗法的 III 期药理学试制

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b对照判读持续性研究工作终点OS, RFS, QoL, 毒持续性稳定椭圆形态R收尾整整20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹单外用

对照1年极低类固醇重组IFN-a 2b终点

OS, RFS, QoL, 毒持续性

稳定椭圆形态

C

收尾整整

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹单外用

对照

阿司匹林

终点

OS, RFS, QoL, 毒持续性

稳定椭圆形态

F

收尾整整

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母单外用

对照

1 年极低类固醇重组 IFN-a 2b

终点

OS, RFS, QoL, 毒持续性

稳定椭圆形态

R

收尾整整

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母单外用

对照

阿司匹林

终点

OS, RFS

稳定椭圆形态

R

收尾整整

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹单外用和阿司匹林最简单纳武单外用

对照

1 年纳武单外用和阿司匹林最简单伊匹单外用

终点

OS, RFS

稳定椭圆形态

C

收尾整整

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

对照

阿司匹林

终点

OS, RFS, QoL, 安全持续性

稳定椭圆形态

C

收尾整整

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

处理方式

1 年达拉菲尼或曲美替尼

对照

阿司匹林

终点

OS, RFS, 安全持续性

稳定椭圆形态

C

收尾整整

2018

#

R-招募，C-关闭，F-收尾，PEG-染剂化，IFN-特异性，

OS-总生存环境，RFS-无复频发存环境，QoL-生存环境治疗法

2) 外用生素

皮仰癌外用生素可抑制持续持续性的免疫反不宜以阻止分散。皮仰癌细胞内表达多种不尽相同的关的外用原，最理想的外用生素是能包含所有关的外用原仅供外用原递呈细胞内（APC）鉴别并抑制充分的免疫不宜答。早期外用原异质持续性和抑制的免疫抑制相对于较弱，此时外用生素可能更是好地发挥关键作用关键作用。

为了让继发性细胞内产生的外用生素是十分相似的表征治疗法，但制取这些外用生素耗时很久，这给同种则有外用生素的不宜用留下了空间。既往药理学试制揭示现在的同种则有外用生素的欠佳，有些甚至可能有害，而继发性外用生素现状较差，2014 年 Wilgenhof 等为了让继发性树突椭圆形细胞内（DC）治疗法 III/IV 期术后病人，6.4 年之前位随访期不久有 1/3 病人无病生存环境且超过 50% 的病人活过。

3) 外用 CTLA-4 外用体

细胞内毒持续性 T 细胞内关的外用原 4（CTLA-4）是免疫极低级别受体抑制剂，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞内功能，进而削弱病人自身的免疫反不宜。伊匹单外用可以阻断 CTLA-4 关键作用，促进 T 细胞内抑制和增殖。药理学医师只能警惕伊匹单外用的类类固醇，最常见的不良反不宜以外过敏、肠癌、内分泌的系统副反不宜（如垂体机能减退、甲椭圆形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度失眠。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均揭示伊匹单外用显着提升 III-IV 期病人之前位 OS，28.5% 的病人病因获得了掌控。因此欧洲药品管理处（EMA）于 2011 年核准伊匹单外用常用 III 和 IV 期必缝合皮仰癌病人的治疗法。现在有数项药理学试制仍在收尾，以研究工作不尽相同类固醇伊匹单外用针对不尽相同分段病人的。

4) 外用 PD-1 外用体

程序持续性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 十分相似，也是细胞内表层的 T 细胞内共抑制受体。短时间组织之前 PD-1 与其金属离子 PD-L1 结合后只能抑制不必要的免疫不宜答，可维持免疫耐受。皮仰癌细胞内表达 PD-L1 只能抑制 T 细胞内抑制和增殖，外用 PD-1 外用体只能阻断这一关键作用。

相比伊匹单外用，外用 PD-1 外用体的类类固醇较少频发但毒持续性相当，主要的类类固醇以外过敏、肠癌、肝炎甚至肝衰竭、内分泌病因、原发性、肾功能减退以及瘙痒、瘙痒症等皮仰毒持续性反不宜。

2015 年 EMA 核准外用 PD-1 外用体纳武单外用和帕母单外用常用治疗法必缝合的 IIIc 和 IV 期皮仰癌，同年 FDA 核准倡议不宜用纳武单外用和伊匹单外用治疗法早期皮仰癌。研究工作声称纳武单外用显着提升 BRAF 野生改型病人的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项关的药理学试制相对外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体常用可缝合早期皮仰癌病人的，现在试制仍在收尾。

5) BRAF 和 MEK 抑制剂

约 50% 的皮仰癌病人实际上 BRAF 特异持续性，特异持续性与日照有关。作常用的苏氨酸腺苷 BRAF 通过作常用丝裂原抑制蛋白腺苷（MAPK）途径在细胞内增殖之前发挥关键作用关键性关键作用，而 MEK 是 MAPK 途径下游的酪氨酸腺苷。

研究工作揭示 BRAF 抑制剂威罗菲尼和达拉菲尼只能抑制 III-IV 期 BRAF 特异持续性的病人产生强烈的不宜答，但 6～8 年末后病人但会出现病毒持续性和病因进展，这种病毒持续性之外是由于 BRAF 再作常用或 MEK 特异持续性（参阅示意图 2）。

倡议不宜用 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂只能延长 PFS 和 OS，缩减反不宜叛将。常见的类固醇副反不宜以外关节痛、失眠、脱发、恶心和过敏，BRAF 抑制剂还能抑制仰损害，如瘙痒、光敏、不必要射影，甚至皮仰。

示意图 2 BRAF 抑制剂频发病毒持续性的数学模改型

新的主要用途治疗法

新的主要用途治疗法不仅能更是佳实体的预后，还能提升手术缝合叛将和局部掌控叛将，其只能通过监测反不宜和术后病理收尾分析报告，对新的主要用途治疗法不不宜答的病人可以改用更是合适的处理方式。极低风险皮仰癌的新的主要用途治疗法还处在早期阶段，以免疫治疗法都是以，以外特异性、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 抑制剂、T-VEC，关的药理学试制仍在收尾之前。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被核准常用治疗法早期皮仰癌。T-VEC 只能在细胞内之前复制并兴奋这些细胞内产生粒细胞内-巨噬细胞内多摩市兴奋因子（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）主要用途治疗法在早期皮仰癌的较差引起了广泛的重视，大家都在翘首所想 III 期药理学试制的验证结果，鉴于前期试制判读到的不良政治事件致使影响病人生活能量密度，在重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境能量密度的分析报告。

查看信源地址

编辑： 汪宇慧