一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助化疗

荷兰临床合规研究课题所的 van Zeijl 未来会对阿兹海默的（取而代之）来顺利进行用药顺利进行了管理系统综述，文中发详见在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有余万人亡于阿兹海默，其发疾率仍逐年增长，目前 IIa-c 期和 III 期疾患者的 5 年准确率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期疾患者的 1 年准确率为 35～62%。对于 I-IIIb 期疾患者，外科手术仍是用药的基石，但毫无疑问改进术式，仅仅采用外科手术都不能必要性提较高准确率，必须借助于来顺利进行用药手段。

管理系统靶向用药和致病疗法已被确认适当，研究课题者参考资料了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可开刀阿兹海默的就其 II/III 期临床研究，以风险评估（取而代之）来顺利进行用药对较避险阿兹海默的。

来顺利进行用药

来顺利进行用药的临床研究主要集之中在转到上皮细胞 ≥ 1.0 mm 且 10 年准确率 ≤ 50% 的 III 期术后的疾患者，其余部分临床研究针对较避险 II 期疾患者或 IV 期疾患者。用药方式之外化疗、致病用药、细胞因子、接种、促 CTLA-4 致病球肽、促 PD-1 致病球肽、BRAF 和 MEK 抑制（参见上图 1）。

上图 1 阿兹海默管理系统用药的的发展

1． 化疗

尽管反理应率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是白血病阿兹海默的标准用药提案，之中位适理应环境为 5.6～11 月末。由于既往研究课题样本量较少，DTIC 和 MTIC 的还有待必要性研究课题。

2． 致病用药

致病疗法是通过起着于疾患者致病管理系统、增强致病理应答来对促胃癌，理应用前景较差。由于阿兹海默是致病原性最强的胃癌之一，近数十年该领域研究课题较广， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被许可主要用途来顺利进行用药，2011 年开始致病检查点抑制日渐兴起，这些致病疗法有更较高的反理应率、更长的无疾适理应环境（PFS）和总适理应环境（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 用药后期阿兹海默的敏感度并未得到确认，FDA 许可 IFNa 主要用途来顺利进行用药是基于 1995 美国东部协作组的一项随机折衷 试验（RCT），该试验看出较高低剂量 IFNa 都能该线无入院适理应环境（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相比较少（n = 280）且研究课题看出类固醇有毒很强。之后的 RCTs 和其他研究课题都未有确认 IFNa 能该线远期无转到适理应环境（DMFS）和 OS。

该类固醇普遍存在争议的另一个原因就是其轻微的有毒起着轻微提高了疾患者的适理应环境准确性。未来研究课题理应专注标识受益于 IFN 用药的亚组人群，以避免无获益人群放弃不必要的用药。目前推测水溶性（IFN-a-2b）显然能该线 IIb/III-N1 期和细菌感染HG疾患者的 RFS 和 DMFS。

详见 1 正要顺利进行或已完毕的较避险阿兹海默来顺利进行用药的 III 期临床研究

1NCT01502696再次行T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b折衷观察性研究课题站起OS, RFS, QoL, 有毒稳定状态R完毕一段时间20202NCT01274338再次行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹嘌呤

折衷1年较高低剂量重组IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 有毒

稳定状态

C

完毕一段时间

2018

3

NCT00636168

再次行

III

样本量

951

处置

3 年伊匹嘌呤

折衷

临床实验

站起

OS, RFS, QoL, 有毒

稳定状态

F

完毕一段时间

2015

4

NCT02506153

再次行

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母嘌呤

折衷

1 年较高低剂量重组 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 有毒

稳定状态

R

完毕一段时间

2020

5NCT02362594再次行

III

样本量

900

处置

1 年帕母嘌呤

折衷

临床实验

站起

OS, RFS

稳定状态

R

完毕一段时间

2023

6

NCT02388906

再次行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹嘌呤和临床实验意味着纳武嘌呤

折衷

1 年纳武嘌呤和临床实验意味着伊匹嘌呤

站起

OS, RFS

稳定状态

C

完毕一段时间

2019

7

NCT01667419

再次行

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

折衷

临床实验

站起

OS, RFS, QoL, 安全性

稳定状态

C

完毕一段时间

2020

8

NCT01682083

再次行

III

样本量

852

处置

1 年达其中心尼或曲美替尼

折衷

临床实验

站起

OS, RFS, 安全性

稳定状态

C

完毕一段时间

2018

备注

R-理应征，C-关闭，F-完毕，PEG-水溶性化，IFN-细胞因子，

OS-总适理应环境，RFS-无入院适理应环境，QoL-适理应环境用药

2) 接种

阿兹海默接种可诱导持续性的致病反理应以迫使转到。阿兹海默细胞内详见达多种不同的就其促原，最理想的接种是能都有所有就其促原供促原递呈细胞内（APC）标识并诱导充分的致病理应答。早期促原异质性和诱导的致病抑制相比较差，此时接种有可能更好地发挥起着。

利用自细胞分裂内诱发的接种是典HG的个体化用药，但制取这些接种耗时很长，这给同种异体接种的理应用留下了空间。既往临床研究看出目前的同种异体接种的欠佳，有些甚至有可能致癌，而致病接种前景较差，2014 年 Wilgenhof 等利用致病树突状细胞内（DC）用药 III/IV 期术后疾患者，6.4 年之中位随访期天后有 1/3 疾患者无疾适理应环境且超过 50% 的疾患者生存者。

3) 促 CTLA-4 致病球肽

细胞内有毒 T 细胞内就其促原 4（CTLA-4）是致病检查点复合物抑制，CTLA-4 相辅相成 APC 能抑制 T 细胞内功能，进而弱化疾患者自身的致病反理应。伊匹嘌呤可以阻碍 CTLA-4 起着，促进 T 细胞内转化和细胞分裂。临床护理人员都能举动伊匹嘌呤的症状，最常用的不良反理应之外呕吐、结肠炎、甲状腺管理系统副反理应（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度呼吸困难。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均看出伊匹嘌呤值得注意提较高 III-IV 期疾患者之中位 OS，28.5% 的疾患者疾疾得到了控制。因此西欧药品管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹嘌呤主要用途 III 和 IV 期不可开刀阿兹海默疾患者的用药。目前有数项临床研究仍在顺利进行，以研究课题不同低剂量伊匹嘌呤针对不同再次行疾患者的。

4) 促 PD-1 致病球肽

程序性亡亡肽-1（PD-1）与 CTLA-4 相似，也是细胞内详见面的 T 细胞内共抑制复合物。正常组织之中 PD-1 与其羰基 PD-L1 相辅相成后都能抑制过份的致病理应答，确保致病耐受。阿兹海默细胞内详见达 PD-L1 都能抑制 T 细胞内转化和细胞分裂，促 PD-1 致病球肽都能阻碍这一起着。

相比伊匹嘌呤，促 PD-1 致病球肽的症状较少发生但有毒颇为，主要的症状之外呕吐、结肠炎、肝病甚至肝衰竭、甲状腺疾疾、肾炎、肾功能减退以及红斑、瘙痒症等皮肤有毒反理应。

2015 年 EMA 许可促 PD-1 致病球肽纳武嘌呤和帕母嘌呤主要用途用药不可开刀的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，同年 FDA 许可倡议理应用纳武嘌呤和伊匹嘌呤用药后期阿兹海默。研究课题确认纳武嘌呤值得注意提较高 BRAF 野生HG疾患者的 OS 和 PFS，随后该中心开展了数项就其临床研究比较促 PD-1 致病球肽与促 CTLA-4 致病球肽或 IFNa 的，以及促 PD-1 致病球肽主要用途可开刀后期阿兹海默疾患者的，目前试验仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 抑制

约 50% 的阿兹海默疾患者普遍存在 BRAF 等位基因，等位基因与日照有关。起着于的选择性磷酸化 BRAF 通过起着于丝裂原转化肽磷酸化（MAPK）通路在细胞内细胞分裂之中发挥最重要起着，而 MEK 是 MAPK 通路上游的色氨酸磷酸化。

研究课题看出 BRAF 抑制威罗菲尼和达其中心尼都能诱发 III-IV 期 BRAF 等位基因的疾患者诱发憎恶的理应答，但 6～8 月末后疾患者不会出现耐药和疾疾方面，这种耐药其余部分是由于 BRAF 再次起着于或 MEK 等位基因（参见上图 2）。

倡议理应用 BRAF 抑制和 MEK 抑制都能该线 PFS 和 OS，减少反理应率。常用的类固醇副反理应之外黄疸、呼吸困难、脱发、羞耻和呕吐，BRAF 抑制还能诱发肤损害，如红斑、光敏、过份对角，甚至皮肤。

上图 2 BRAF 抑制发生耐药的分析方法

取而代之来顺利进行用药

取而代之来顺利进行用药不仅能改善实体的预后，还能提较高外科手术开刀率和局部控制率，其都能通过监测反理应和术后疾理顺利进行风险评估，对取而代之来顺利进行用药不理应答的疾患者可以改用更合适的处置。较避险阿兹海默的取而代之来顺利进行用药还处在早期阶段，以致病用药居多，之外细胞因子、促 CTLA-4 致病球肽、促 PD-1 致病球肽、BRAF 和 MEK 抑制、T-VEC，就其临床研究仍在顺利进行之中。

（T-VEC 是一种溶瘤疾毒，2016 年被许可主要用途用药后期阿兹海默。T-VEC 都能在细胞内之中复制并刺激这些细胞内诱发粒细胞内-细胞内内集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞内氢化时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）来顺利进行用药在后期阿兹海默的较差引起了较广的追捧，大家都在翘首期许 III 期临床研究的验证结果，鉴于初期试验观察到的不良事件轻微影响疾患者日常生活准确性，在追捧 RFS 和 OS 的同时，也要重视适理应环境准确性的风险评估。

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编辑： 汪宇慧